Entrato a soli tredici anni al Real Collegio napoletano di San Pietro a Majella, studiò con i maestri Serrao e Platania e si diplomò brillantemente nel 1889. La sua opera di congedo dal Conservatorio, Gina, attirò l'attenzione dell'editore Sonzogno, che gli pubblicò tutte le opere successive. Dopo l'esperimento verista di Tilda (1892), Cilèa raggiunse la maturità artistica con L'Arlesiana (1897), il cui successo coincise con quello del giovane Enrico Caruso, e Adriana Lecouvreur (1902), anch'essa tenuta a battesimo dal grande tenore. Completò la serie di affermazioni la Gloria, rappresentata nel 1907 al Teatro alla Scala sotto la direzione di Toscanini. Lo stile di Cilèa si differenzia da quello degli altri compositori della "Giovane scuola" per la grazia quasi belliniana e per l'atmosfera elegante e delicata che pervade la sua musica.
Dopo un primo susseguirsi di successi le sue opere scomparvero quasi inspiegabilmente dalle scene più importanti: uomo dal carattere schivo, gentile e modesto, Cilèa fu probabilmente prevaricato dalle personalità più estroverse e combattive di alcuni compositori della sua generazione, abili e determinati promotori di sé stessi e delle proprie opere. Questa situazione perdurò fino a quando Piero Ostali, nuovo titolare della Casa Musicale Sonzogno e grande ammiratore del Maestro, iniziò una battaglia in suo favore riuscendo a rilanciare la sua musica e a portare, dal 1932, ad un nuovo grande successo mondiale le opere del compositore da decenni dimenticato. Un fitto carteggio fra musicista ed editore, divenuti nel frattempo amici fraterni, testimonia la grande riconoscenza che Cilèa nutrì per tutta la vita nei confronti di Piero Ostali.
Parallelamente alla composizione, si dedicò intensamente all'attività didattica: dal 1912 al 1913 insegnò al Conservatorio di Firenze, dal 1913 al 1916 fu alla guida del Conservatorio di Palermo e per un lungo periodo, dal 1916 al 1935, fu l'illuminato direttore del Conservatorio di San Pietro a Majella di Napoli, al quale diede un'impronta moderna realizzando importanti riforme.
Raggiunta l'età della pensione si ritirò con la moglie Rosa nella loro villa di Varazze, dove visse una serena vecchiaia turbata solo dal rammarico di non aver visto il ritorno sulle scene della sua ultima opera, Gloria, la preferita. Morto senza figli, Cilèa lasciò i suoi ricordi, i suoi documenti e la sua biblioteca al Museo della cittadina natale mentre la villa di Varazze andò alla Società Italiana Autori ed Editori, che tuttora vi organizza convegni di vario genere intitolati al suo nome. Eredi dei diritti d'autore derivanti dall'esecuzione delle sue opere sono ancora oggi gli artisti della Casa di riposo G. Verdi di Milano.
Manifesto di Aleardo Villa per la prima rappresentazione di Adriana Lecouvreur (Teatro Lirico di Milano, 1902)
Bozzetto per la prima rappresentazione di L'Arlesiana (Teatro Lirico di Milano, 1897)
Prima edizione dello spartito di Gloria (1907)
Alcuni grandi interpreti di Adriana Lecouvreur: Enrico Caruso, Beniamino Gigli, Mafalda Favero, Magda Olivero con Franco Corelli e Giulietta Simionato, Placido Domingo e Renata Tebaldi, Montserrat Caballé, Raina Kabaiwanska, Renata Scotto, Mirella Freni, Katia Ricciarelli
Tito Schipa e Marcherita Carosio in L'Arlesiana (Teatro alla Scala, 1936)